메디칼타임즈=최선 기자연 2회 투약하는 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)이 LDL-C 감소를 위한 광범위한 사용이 가능하게 됐다.현지시간 10일 미국 FDA는 LDL-C 치료 초기 심혈관계 사건 발생이 없는 환자에서 식이요법 및 스타틴 요법의 보조제로 사용될 수 있도록 적응증을 확대했다.연 2회 주사 방식의 이상지질혈증 치료제 인클리시란인클리시란은 LDL-C를 낮추는 최초의 짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반 치료제.이상지질혈증에 대한 약물들 사이에서 독특한 작용 메커니즘을 가진 인클리시란은 프로단백질 변환효소 서브틸리신/케신 타입 9(PCSK9)의 합성에 관여하는 RNA를 억제시키는 기전을 갖고 있다.특히 인클리시란은 연간 2회 투여만으로 스타틴 치료에도 LDL-C 목표에 도달할 수 없었던 심장질환자 또는 심장질환 위험 증가 환자에게 위약 대비 최대 52%의 LDL-C 감소 효과를 제공해 차세대 이상지질혈증 치료제로 임상 현장에서 관심을 끌고 있다.2021년 12월 FDA는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자군에 대해 사용을 승인한 바 있어 적용군이 다소 제한적이었다.반면 이번 추가된 적응증은 식이요법 및 스타틴 요법에 덧붙여 LDL-C이 상승한 심장병 고위험군에 조기 사용할 수 있도록 했다.환자군에는 고혈압, 당뇨병과 같은 병을 앓고 있고 아직 첫 번째 심혈관 질환을 경험하지 않은 사람들이 포함되기 때문에 대상 환자군이 큰 폭으로 늘었다.

메디칼타임즈=문성호 기자스타틴은 콜레스테롤을 낮추고 심장병 합병증의 위험을 줄이기 위한 치료에서 대표적으로 사용되는 약물이다.그렇다면 스타틴의 효과를 능가할 것으로 기대 받는 치료제는 무엇일까.분당서울대병원 최성희 교수가 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상현황을 소개했다.한국지질·동맥경화학회는 지난 1일 서울드래곤시티에서 학회 최초로 독자적인 춘계학술대회(SoLA 2023)를 개최하고 '심장대사 분야의 새로운 약물치료'를 주제로 한 심포지엄을 개최했다. 발표자로 나선 분당서울대병원 최성희 교수(내분비내과)는 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상 및 연구결과를 소개했다.최근 임상현장에서 각광받고 있는 PCSK9 억제제와 함께 벰페도익산(bempedoic acid, 넥스레톨)를 소개했다. 넥스레톨은 ATP-구연산염 분해효소 억제제로, 2020년 미국식품의약국(FDA)으로부터 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약용량 스타틴과 함께 복용하는 보조요법으로 승인받았다.넥스레톨은 LDL-콜레스테롤을 낮추면서 스타틴 이상반응으로 알려진 근육 관련 증상을 줄인다. 그러나 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향은 확인되지 않았다.최성희 교수는 "PCSK9 억제제와 비교해서 LDL-C를 떨어뜨리는 더 강력한 효과가 있지 않다"면서도 "스타틴을 더 활용하기 힘든 환자에게 활용할 수 있을까라는 생각을 하고 있고 근육관련 증상을 줄이는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 올해 또는 내년 초에 나오는 것으로 전해지고 있다"고 설명했다.또한 최성희 교수는 리포단백질(Lp(a))를 떨어뜨릴 수 있는 약물 개발 현황도 소개했다. 최성희 교수는 노바티스에 요쳥해 현재 진행 중인 HORIZON 임상 3상 현황을 소개했다.여기서 Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.최성희 교수는 "그동안 Lp(a)는 사실 거의 치료제가 없었다. 스타틴도 거의 떨어뜨리지 못했다"며 "오히려 스타틴은 Lp(a)를 올리는 경향성을 보여주고 유일하게 PCSK9 억제제가 약 20~30% 떨어뜨리는 것으로 나타나고 있다"고 설명했다. 그는 "실질적으로 Lp(a)의 구성인 Apo(a)를 줄일 수 있는 약물들이 개발이 되면서 임상이 진행되고 있다"고 전했다.대표적인 후보물질은 노바티스의 팰라카르센(AKCEA-APO(a)-LRX)이다. 펠라카르센은 안티센스 올리고핵산(ASO) 기반 치료제다. 임상2상 결과, 팰라카르센은 용량 의존적으로 Lp(a)를 최대 80%까지 낮췄고 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.HORIZON 임상 3상의 경우 8324명의 환자가 등록돼 진행 중이다.최성희 교수는 "결국 기존의 약물, 스타틴은 효과가 거의 없었고, PCSK9 억제제는 거의 30% 떨어뜨리는 수준으로 Lp(a)가 문제가 있었다"며 "현재 Lp(a)를 떨어뜨릴 수 있는 후보 약물들이 나왔고 현재 3상까지 잘 진행되고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=황병우 기자레파타 제품사진암젠코리아는 PCSK9 억제제 레파타(성분명 에볼로쿠맙)의 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(이하 'HeFH') 환자에 대한 건강보험 급여기준이 1월부터 확대됐다고 4일 밝혔다.이번 급여 확대로 레파타는 Simon Broome 진단 기준 상 possible 또는 Dutch 진단 기준 상 probable 이상(6점 이상)에 부합해 HeFH로 확진된 환자 중 최대 내약 용량의 스타틴 제제(HMG-CoA reductase inhibitor)와 에제티미브를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우(혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 100mg/dL이상인 경우) 급여 처방이 가능해졌다.가족성 고콜레스테롤혈증 환자는 혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤(이하 LDL-C) 수용체의 유전적 결함으로 혈중 LDL-C가 원활히 제거되지 못해 HeFH 환자는 LDL-C 수치가 정상 범위보다 높기에 조기 심혈관질환의 위험에 노출된다.현재 가족성 고콜레스테롤혈증의 진단은 치료 전 LDL-C 수치, 과거력, 가족력, 유전자 검사, 황색종 유무 등을 고려하는 Simon Broome, Dutch 진단 기준 등을 활용하고 있다.기존 급여 기준에 따르면 레파타는 Simon Broome 또는 Dutch 진단 기준 상 Definite HeFH에 부합하는 환자인 경우에만 급여 처방이 가능했으나 이번 급여 기준 개정 고시를 통해 급여 대상이 한층 확대됐다.이는 HeFH 환자에게 급여 적용 시, 유전자 검사 없이도 가족력이나 검사상의 LDL-C 수치 등 위험 요인에 대한 선택이 넓어졌다는 데에 의의가 있다.레파타의 급여 확대는 HeFH 환자를 대상으로 레파타의 유효성과 안전성 프로파일을 확인한 RUTHEFORD-2 연구를 근거로 이뤄졌다. 이는 전세계 HeFH 성인 환자 329명을 대상으로 진행된 이중맹검, 무작위, 위약 대조, 다기관 3상 연구다.연구 12주차에 각 투여군의 LDL-C 수치 변화를 측정한 결과, 기저치로부터의 LDL-C 수치 감소 비율은 레파타 2주 1회 투여군(140mg)이 62%, 위약을 동일한 용법용량으로 투여한 대조군이 1%로, 대조군 대비 더 큰 LDL-C 감소폭을 보였다.암젠코리아 Value Access & Policy 부서의 이화복 상무는 "급여 기준 확대로 치료 사각지대에 놓여 있었던 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에게 치료 혜택을 제공할 수 있게 돼 기쁘다"며 "암젠은 치명적인 질환에 맞서 더 혁신적인 치료제를 필요로 하는 환자들을 위해 접근성 확대를 위한 노력을 이어나갈 것"이라고 말했다. 

메디칼타임즈=최선 기자 이상지질혈증 치료 영역에서 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제에 이어 ANGPTL3(안지오포이에틴 유사단백질3) 억제 기전의 치료제가 등장하면서 학회가 주목하고 있다. 에비나쿠맙이 ANGPTL3 억제 단일클론항체 치료제로는 처음으로 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제로 승인된 가운데 ANGPTL3를 타게팅하는 AKCEA도 임상 3상 진입을 예고하고 있어 PCSK9 억제제가 주도하는 고콜레스테롤혈증 치료제 시장에 어떤 변화를 불러올지도 관심사다. 29일 내분비학회는 온-오프라인 방식으로 국제학술대회 SICEM 2021을 개최하고 최근 등장하거나 개발중인 새로운 기전의 이상지질혈증 치료제에 대해 조명하는 시간을 마련했다. 주요 학회들이 이상지질혈증 치료와 관련해 LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 좋다는 지침을 발표하면서 일선 임상에서 치료 패턴에도 변화가 생기고 있다. 스타틴 일색이던 처방이 에제티미브와의 병용은 물론 더 강력한 지질 저하 효과를 위한 PCSK9 억제제 처방 등으로 다양화 됐지만 여전히 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 풀어야 할 숙제로 남아있는 상황. 일본 오사카대 마사히로 코세키 교수는 가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서 LDL-C 저하제의 최근 진전 발표를 통해 최근 등장하고 있는 ANGPTL3 억제제에 기대감을 감추지 않았다. 일본 오사카대 마사히로 코세키 교수는 '가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서 LDL-C 저하제의 최근 진전' 발표를 통해 최근 등장하고 있는 ANGPTL3 억제제에 기대감을 감추지 않았다. 마사히로 교수는 "가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 주로 저밀도 지단백 수용체 유전자의 결함으로 인해 발생하는 유전 질환"이라며 "FH 환자는 혈액 내 높은 LDL-C 수치와 조기 심혈관 질환 발병과 같은 특징을 보인다"고 말했다. 그는 "젊은 성인부터 중년까지 높은 LDL-C 수치에 대한 누적된 노출이 심혈관 사건의 위험과 상관성이 있는 것으로 보고되고 있다"며 "따라서 소아의 FH 관리가 화두였고 이를 위해 소아부터 스타틴 요법의 시작이 권장됐다"고 설명했다. 그는 "스타틴 증량에 효과가 없는 환자들도 PCSK9 억제제 단독 요법만으로 LDL-C를 50~60% 감소시킬 수 있다"며 "HeFH 환자는 스타틴, 에제티미브, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙과 같은 PCSK9 억제제로 LDL-C 목표수치 달성할 수 있지만 문제는 HoFH 환자"라고 지적했다. 보통 HeFH 환자의 LDL-C 수치는 300mg/dL 안팎으로 PCSK9 억제제를 추가하면 무난하게 100mg/dL 이하를 달성할 수 있다. 반면 HoFH는 이야기가 달라진다. 올해 4월 PCSK9 억제제 계열 알리로쿠맙이 HoFH 치료제로 적응증을 확대했지만 강력한 효과를 가진 PCSK9 억제제로도 LDL-C 수치가 500~900mg/dL에 달하는 HoFH 환자들의 치료는 쉽지 않기 때문. 마사히로 교수는 "기존 치료제로는 한계가 있어 일본은 HoFH 환자 치료 시 LDL 투석치료법(LDL-apheresis) 및 로미타피드를 사용한다"며 "로미타피드는 마이크로솜 중성 지질 수송 단백을 억제하여 혈중 지질 농도를 낮추는 약물"이라고 소개했다. 그는 "HoFH 치료를 위해 주목받는 약제는 인클리시란과 에비나쿠맙, 벰페도익산이 있다"며 "연 2회 주사제 제형의 인클리시란은 새 PCSK9 억제제로 mRNA를 분해해 RNA 간섭을 일으켜 PCSK9 단백질 생성을 막는 기전을 갖고 있다"고 말했다. 이어 "ANGPTL3에 대한 단일클론 항체인 에비나쿠맙은 혈중 중성지방 및 LDL-C 수치를 감소시키는데 최근 3상 임상에서 HoFH 환자의 LDL-C를 40~50%까지 감소시켰다"며 "이는 해당 약제가 LDL 수용체(LDLR) 활성과 상관없이 독립적으로 작용하는 것을 시사한다"고 강조했다. HoFL은 LDL 수용체의 유전 결함으로 발생한다. ANGPTL3는 체내에서 중성지방 및 LDL-C, HDL-C를 증가시키기 때문에 이를 억제하는 에비나쿠맙은 LDL 수용체의 활성 여부와 상관없이 독립적으로 작용한다는 뜻이다. 네덜란드 바헤닝언대 샌더 커스튼 교수는 ANGPTL3 억제제의 작용 기전 설명을 통해 HoFL 치료제로서의 역할 및 가능성을 조망했다. 마사히로 교수는 "벰페도익산은 ATP-시트릭산 분해효소에 작용해 콜레스테롤과 지방산 합성 경로를 억제하는 새로운 작용 기전을 갖고 있다"며 "벰페도익 산은 스타틴에 비해 상대적으로 LDL-C 저하 효과가 약하지만 스타틴 불내증 환자 및 에제티미브와의 병용요법으로 활용성이 클 것으로 기대된다"고 덧붙였다. 네덜란드 바헤닝언대(Wageningen) 샌더 커스튼(Sander KERSTEN) 교수는 ANGPTL3 억제제의 작용 기전 설명을 통해 HoFL 치료제로서의 역할 및 가능성을 조망했다. '지질 대사에서 안지오포이에틴 유사 단백질의 역할'을 발표한 커스튼 교수는 "다양한 이상지질치료제에도 불구하고 많은 사람들이 치료 목표에 도달하지 못한다"며 "이에 지난 20년간 ANGPTL을 타겟으로 하는 치료제가 부상했다"고 말했다. 그는 "간에서 분비되는 ANGPTL3은 지단백질지방분해효소 및 기타 분해효소를 억제한다"며 "ANGPTL3의 기능 상실 유전변이 연구에서 LDL-C와 중성지방 및 죽상경화성 심혈관질환의 위험 감소가 관찰됐고 이에 착안해 ANGPTL3 억제제 임상을 진행한 결과 실제 비슷한 효과가 나타났다"고 밝혔다. 그는 "한편 ANGPTL4는 지방세포, 간세포, (심장)근세포 및 대식세포를 비롯한 수많은 세포에서 분비되는 공복 및 지질 유도 인자"라며 "ANGPTL4는 HDL-C는 높이고 중성지방은 낮추기 때문에 LDL-C를 낮추는 ANGPTL3 억제제와 결합한다면 고콜레스테롤혈증 치료에 상당한 가능성을 가질 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자 국내에도 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)이 크게 늘고 있지만 현재 경구 지질강하제만으로는 치료에 한계가 있는 만큼 이에 대한 대책이 필요하다는 지적이 나왔다. 치료 목표를 달성할 수 있는 PCSK9 억제제와 같은 추가적인 약제가 있음에도 불구하고 현실에 맞지 않는 보험 급여 기준으로 인해 치료 사각지대에 놓인 환자들이 많다는 점에서 이에 대한 개선이 필요하다는 것. 한국지질·동맥경화학회(이사장 최동훈)는 지난 10일 콘래드호텔에서 '가족성 고콜레스테롤혈증은 과연 경증 질환인가'주제로 정책 간담회를 개최했다고 14일 밝혔다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 저밀도 지질단백(LDL) 대사에 관련된 유전자 이상으로 발생하며 흔한 상염색체 우성의 유전 질환인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증과 희귀 질환인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증으로 나뉜다. 특히 LDL-C가 높은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들은 관상동맥질환에 도달하는 기간이 짧아 조기에 심근경색이나 급사를 초래할 수 있기 때문에 적극적인 지질강하 치료가 중요하다는 것이 정설이다. 최동훈 지질·동맥경화학회 이사장은 "우리나라에서도 500명당 1명이상 발병할 것으로 추정되는 많은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들이 제대로 된 진단과 치료를 받지 못하고 있다" "국내 가족 고콜레스테롤혈증 환자의 현황을 알리고 임상 현실에 맞지 않는 보험 급여 기준으로 인해 치료 사각지대에 놓인 환자들을 위한 정책을 제안하고자 이번 간담회를 주최했다"고 말했다. 첫 번째 발표자로 나선 연세의대 이상학 교수(지질·동맥경화학회 FH 등록사업단장)는 가족성 고콜레스테롤혈증의 국내 현황, 위험도, 치료효과에 주제 발표를 통해 우리나라 FH 환자의 높은 심혈관사건 위험도와 치료 의존적 위험도 감소 경향을 강조했다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 전 세계적으로 인구 500명당 1명 이상 존재한다고 알려져 있으나 최근 유럽의 연구에서는 인구 250명당 1명 꼴로 보고된 바 있다는 점에서 우리나라에도 10만명 내외의 환자가 있을 것으로 추정된다는 것. 이상학 교수는 “우리나라 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 심혈관사건 위험도는 건강보험 빅데이터 기반 분석과 학회 등록사업에서 일반인 대비 각각 최고 2.4배, 5.4배 높았다"며 "국내 자료를 통해서도 적극적인 지질강하 치료를 충분히 받은 환자군의 LDL-콜레스테롤이 불충분한 치료군에 비해 심혈관사건 위험도가 44% 감소한 것을 관찰했다""고 강조했다. 두 번째 연자로 나선 연세의대 이찬주 교수는 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 국내 치료의 실제와 보험급여 기준에 대한 문제점을 검토하며 치료 환경 개선을 위한 방안들을 제안했다. 이 자리에서 이 교수는 현재 한국인의 치료 목표는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 100mg/dL 미만으로 낮추는 것이나 보다 낮은 치료 목표를 제시하는 해외 진료지침의 경향을 참고할 필요가 있다고 지적했다. 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료에는 우선 경구 지질강하제인 스타틴과 에제티미브를 투여하도록 하고 있는 상태. 또한 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 복용하고도 LDL-C가 100mg/dL 이상인 경우 새로운 치료제인 PCSK9 억제제를 급여로 쓸 수 있다. 또한 기존에 알려진 유전자 변이가 확인됐거나 특이적 임상 증상(황색종)이 발현된 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서도 PCSK9 억제제를 보험급여로 사용할 수 있다. 이찬주 교수는 "현재 우리나라의 보험급여 기준은 외국의 이전 기준을 엄격하게 적용해 국내 임상 현실과 맞지 않는 부분이 있다"며 "황색종이 발견되지 않는 경우가 70% 이상이고 가족력을 모르는 경우가 많으며 유전자 검사에서 기존에 알려진 유전자 변이가 발견되는 경우도 40% 정도"라고 꼬집었다. 결국 유전자 변이가 없었다고 해서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아니라고 할 수 없다는 것이다. 따라서 이 교수는 가족성 고콜레스테롤혈증이 유전자 진단에 의해서 확증이 되거나 시진으로 확인이 어려운 황색종이 있어야 새로운 약물을 쓸 수 있는 현재의 상황은 효과적인 치료가 이뤄지지 않을 가능성이 높다고 비판했다. 초고위험군에 속하는 환자들은 LDL-C 70mg/dL 미만을 목표로 치료해야 하지만 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 사용하고 난 뒤에 LDL-C가 70~99mg/dL인 경우나 유전자 검사 결과 음성이나 질환이 의심되는 환자에서 PCSK9 억제제에 대한 급여 혜택이 적용되지 못하는 사각지대가 존재한다는 것이다. 이찬주 교수는 "보다 많은 환자들이 빠르고 효과적인 지질강하 치료를 받아 심혈관 질환으로의 진행을 막기 위해서는 보험급여 기준의 현실화가 시급하다"고 제언했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관 질환 고위험군 환자를 대상으로 지질저하요법의 처방현황을 평가한, 유럽 18개국의 대규모 코호트 연구가 유럽심장학회(ESC)에서 발표된다. 29일부터 9월1일까지 열리는 올해 연례학술대회에서는 치료제 임상 가운데 이상지질혈증에 주요 옵션으로 주목받는 PCSK9 억제제 '레파타(에볼로쿠맙)'의 심혈관 치료 영역에서 임상 및 리얼월드 연구 등 12건의 새로운 데이터가 발표된다(https://www.escardio.org/Congresses-&-Events/ESC-Congress/Scientific-sessions). 이번에 발표될 연구들은 레파타의 효능과 안전성을 다시 한번 확인하는 동시에, 심혈관 질환 고위험 환자들에게 글로벌 진료 지침에 따른 LDL 콜레스테롤 관리가 필요한 이유에 대한 추가적인 근거를 제시할 것으로 기대된다. 먼저, 유럽 내 18개국에서 진행된 코호트 연구를 통해 죽상경화성심혈관질환(ASCVD) 1차 및 2차 예방을 위한 지질저하요법(lipid-lowering therapy, LLT) 처방 현황을 확인했다. 또한 현행 치료전략을 통해 유럽심장학회(ESC)/유럽동맥경화증학회(EAS) 진료지침에서 권고하는 LDL 콜레스테롤 치료 목표를 달성했는지를 평가했다. 리얼월드 연구에서는 유럽 10개국의 심혈관 질환 초고위험군을 대상으로 실제 레파타 처방에 따른 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 평가했다. 아울러 LDL 콜레스테롤 감소가 향후 10년 간 심혈관 질환 발생 위험 및 기저치 대비 위험 감소에 미치는 영향을 예측했다. 이밖에도 소아 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자 대상으로 레파타의 효과와 안전성을 평가한 최초의 무작위 배정 3상임상 'HAUSER 연구' 결과가 구두발표 세션에서 공개될 예정이다. 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증은 유전성 질환이며, 전 세계적으로 인구 250명당 1명에 영향을 미친다. 소아 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들은 연령이 매우 낮고, 스타틴 등 기존 지질저하제로 치료를 받아도 LDL 콜레스테롤 수치가 높게 유지된다. 결과적으로 해당 환자들에게 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD)의 발병 속도가 빨라지고 위험도가 증가한다. 암젠 연구개발 총괄 부사장 데이비드 리스(David M. Reese) 박사는 "이번 유럽심장학회에서 발표되는 레파타 연구들은 심혈관질환의 위협으로 고통받는 환자들의 삶을 개선하기 위해 혁신적인 의약품을 개발 및 공급해 온 암젠의 연구 철학을 반영하고 있다"고 강조했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 'PCSK9 억제제에 뒤이은 신개념 유전자 치료제의 등장.' 일년에 두 번 피하주사하는 방식의 차세대 이상지질혈증 신약 '인클리시란'이 처방권 진입에 바짝 다가섰다. 현행 표준치료제인 스타틴 고강도 치료에도 효과를 보지 못한 환자들에서, LDL 콜레스테롤 수치를 절반 이상 줄이며 지질강하 효과나 안전성 모두에 좋은 평가를 받고 있다. 특히 기존 지질강하제들과는 달리 'siRNA(small interfering RNA)'를 직접 타깃하는 첫 신약으로, 고위험군으로 꼽히는 죽상경화성심혈관질환 및 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에 폭 넓은 사용이 가능할 전망이다. 다국적제약사 노바티스가 개발 중인 이상지질혈증 혁신신약 인클리시란(inclisiran)의 3상임상 세 건의 주요 임상결과(pivotal trials)가 국제 학술지인 NEJM 3월18일자 온라인판에 동시 발표됐다(doi: 10.1056/NEJMoa1912387). 여기서 시험대에 오른 인클리시란은, siRNA 표적 치료제로 체내 지질 상승을 차단하는 과정에서 RNA 간섭이라는 자연과정을 활용한다는 점이 특장점으로 꼽힌다. 이번 3상임상 세 건 모두에서도 안전성과 개선효과를 두고 괄목할만한 치료 혜택을 제시했다. 심혈관질환 고위험군으로 분류되는 죽상경화성심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, 이하 ASCVD) 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, 이하 HeFH) 환자에서 LDL-C(저밀도 지질단백 콜레스테롤)를 줄이는 유효성을 나타낸 것이다. 특히 인클리시란 치료 17개월차 ASCVD 환자의 경우엔 LDL-C 수치를 52% 감소시켰으며, ASCVD 및 고위험군에서는 50%, HeFH 환자군에서도 LDL-C를 50% 줄였다. 이들 모두가 인클리시란 치료 이전에 최대 내약 용량의 지질강하치료를 진행했음에도 불구, LDL-C 수치가 지속적으로 상승한 환자들이었다는데 이번 임상 데이터가 주목을 받는 이유다. 다만 세 건의 임상에는 참여 환자군이 달랐는데, 'ORION-9 연구'에서는 HeFH 환자가 대상이었으며 'ORION-10 연구'는 ASCVD 환자, 'ORION-11 연구'에는 ASCVD 및 고위험군에 초점을 맞춰 진행한 결과였다. 이번 임상 데이터를 통해 심혈관질환 고위험군을 겨냥한 콜레스테롤 치료 신약의 시장 진입은 더욱 빨라질 전망이다. 이미 작년 연말에도 미국심장협회(AHA) 정기학술회에서 인클리시란의 주요 임상 결과가 한 차례 공개된 바 있다. 당시에도 이상지질혈증 환자들의 LDL-C 수치를 58% 가량 줄이며 지질치료 약물의 새로운 옵션으로 관심을 받은 것이다. 현재 인클리시란은 '최대 내약용량의 지질강하제 치료에 반응을 보이지 않는 ASCVD 또는 HeFH 환자'에 사용하는 이상지질혈증 치료제로, 미국FDA 및 유럽EMA의 신약 허가 검토가 진행 중인 상황이다. 이번 ORION-11 연구의 책임저자인 영국 임페리얼대학 심혈관질환예방센터 카우식 레이(Kausik Ray) 교수는 "인클리시란은 세 건 임상에서 내약성과 지질저하치료에 있어 일관된 개선효과를 보였다. 현재 스타틴 표준요법으로도 LDL-C 목표치에 도달하지 못한 환자들에 혁신적인 치료제로 주목된다"고 평가했다. ASCVD 및 FH 환자 치료 혜택 뚜렷, 올해초 NHS 계약 처방권 진입 가속화 먼저 'ORION-9 연구'는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에서 인클리시란의 지질개선효과를 평가한게 핵심이었다(doi: 10.1056/NEJMoa1913805). HeFH는 이상지질혈증 가운데서도 아주 드물게 발생하는 유전성 질환으로, LDL-C 수치가 과도하게 증가하면서 이른 시기에 ASCVD가 발생하는 것으로 알려졌다. 관건은, ORION-9 연구 분석 결과 인클리시란을 투약한 HeFH 환자들에서는 치료 17개월차 LDL-C 수치가 50% 줄었다는 대목. 시간 변수를 보정해 치료 3개월부터 18개월까지를 분석한 결과에서는 LDL-C 수치는 45% 감소하는 것으로 나타났다. 결과적으로 인클리시란은 모든 유전자형의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C 감소효과가 상당했다는 평가가 내려졌다. 더불어 치료와 관련한 응급 이상반응의 발생 비율도 위약군과 비슷한 수준으로 보고됐다. 책임저자인 위트워터스랜드(Witwatersrand)의대 프레드릭 라알(Frederick Raal) 교수는 "가족성 고콜레스테롤혈증은 치료가 매우 까다로운 질환이다. 일년에 두 번 주사하는 인클리시란이 이번 임상에서 현행 가이드라인에서 추천하는 LDL-C 수준으로 개선혜택을 보인 것은 매우 고무적인 결과"라고 평가했다. 이러한 결과는, ASCVD 환자와 고위험군이 대거 참여한 'ORION-10 연구' 및 'ORION-11 연구'에서도 비슷하게 보고됐다. 최대 내약 용량의 지질강하 치료를 진행하면서 인클리시란을 추가 병용하는 전략으로 개선효과를 평가한 것이다. ORION-10 연구의 책임저자인 메이오클리닉 심장센터 알 스콧 롸이트(R. Scott Wright) 교수는 "ASCVD 환자에서 LDL-C 조절이 핵심인 만큼, 6개월에 한 번씩 주사하는 인클리시란이 안전성에 있어서도 위약과 비슷한 결과를 보였고 지속적인 지질 개선 효과를 보인 것은 중요한 대목"이라고 말했다. 한편 올해 1월 노바티스 본사는 영국 건강보험서비스(NHS)와의 계약을 맺고, 일년에 두 번 주사하는 혁신적 치료방식의 '올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)' 계열 유전자 의약품인 인클리시란의 처방권 진입을 앞당긴다는 계획을 발표했다. 계약에 핵심 약제로 떠오른 것이, 인클리시란이었다. 현재 심혈관질환을 진단받은 죽상동맥경성 화심혈관질환(ASCVD) 환자에 스타틴 치료에 병용하는 3상임상이 진행 중인 상황이다. 유럽지역의 신약신청은 올 1분기내에 진행할 것으로 알려졌다. 이와 관련 뇌졸중 및 심장발작을 경험한 초고위험군 ASCVD 환자를 대상으로 한 3상임상인 'ORION-4 연구'도 진행 중이다.

메디칼타임즈=박상준 기자 미FDA가 벰패도익산과 에제티미브가 한 알로 이뤄진 복합제 넥슬리젯(Nexlizet)을 현지시간으로 27일 승인했다. 미국 제약사 에스페리온(Esperion)이 개발한 넥슬리젯은 LDL-콜레스테롤 목표달성에 실패한 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH) 또는 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에 처방할 수 있다. 한편 뱀패도익산은 ATP citrate lyase 억제제 계열로 분류되는 새로운 신약이다. ATP citrate lyase는 탄수화물이 지방으로 변환될 때 사용되는 효소 단백질로 지방 전환을 억제해 콜레스테롤을 낮추는 기전을 갖고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "심혈관계 분야 '스타틴'에 버금가는 혁신 치료제다. 치료 1년 이후 36개월차까지 심혈관사건의 재발률과 관련한 상대적 위험도 감소치가 더 벌어졌다는 것이 레파타의 주목할 점이다." 권현철 교수가 PCSK9 억제제를 활용한 죽상경화성 심혈관계 질환 초고위험군 치료의 최신 지견을 설명하고 있다. 중재술의 권위자인 삼성서울병원 순환기내과 권현철 교수(삼성서울병원 심장뇌혈관병원 병원장)가 22일 암젠코리아(대표 노상경)가 마련한 PCSK9 억제제 '레파타(에볼로쿠맙)' 기자간담회에서 내린 평가다. 최근 PCSK9을 억제해 간세포 표면에 LDL 수용체를 증가시키는 기전을 가진 레파타는, 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 적응증의 국내 건강보험 급여가 확대됐다. 보건복지부 고시에 따라 올해 1월 1일부터 죽상경화성 심혈관계 질환 초고위험군 환자, 그리고 고콜레스테롤혈증 환자 중 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 확진 환자 및 스타틴 불내성 환자의 치료에도 급여 적용을 받게 된 것. 이와 관련해, 권현철 교수는 PCSK9 억제제를 활용한 죽상경화성 심혈관계 질환 초고위험군 치료의 최신 지견에 대한 입장을 분명히 했다. 권 교수는 "국내 통계 결과 고위험군 죽상경화성 심혈관질환 환자의 치료 목표 달성률이 뇌졸중은 11.7%, 급성관상동맥증후군 26.3%로 낮아 적극적인 LDL-C 관리가 필요하다"면서 "미국과 유럽 등 글로벌 임상가이드라인들도 강화된 죽상경화성 심혈관계 질환 LDL 콜레스테롤 치료 목표를 잡아가는 상황에서 초고위험군 대상 급여 적용에 PCSK9 억제제의 역할에 기대가 크다"고 설명했다. 최근 글로벌 이상지질혈증 가이드라인에서는 주요 죽상경화성 심혈관계질환을 2개 이상 가졌거나, 심혈관계 질환 1개 이상에 고위험 인자를 2개 이상 가진 환자들이 초고위험군에 해당된다. 권 교수는 "죽상경화성 심혈관계 질환을 경험한 환자는 2차, 3차 재발할수록 사망률이 급격히 높아지는 중증 질환"이라며 "연간 약 20조 원에 달하는 심혈관질환의 사회경제적 비용 부담을 줄이기 위해서는 재발 가능성이 높은 초고위험군의 주요 위험 인자인 LDL 콜레스테롤을 철저히 관리해야 한다"고 설명했다. 그러면서 "스타틴과 에제티미브는 기존의 표준 치료 요법이지만, 초고위험군의 경우 LDL 콜레스테롤 기저치가 높고 목표치는 낮아 일부 환자는 여전히 치료 목표에 도달하지 못하고 있는 상황"이라며 "이번 급여 확대를 통해 레파타를 스타틴, 에제티미브와 병용하는 요법으로 초고위험군의 LDL 콜레스테롤을 보다 낮춰 더 많은 환자들의 심혈관질환 재발을 예방할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다. 실제 심근경색, 뇌졸중, 말초동맥질환 등으로 잘 알려져있는 죽상경화성 심혈관계 질환은 혈관 내막에 콜레스테롤이 축적돼 생긴 죽종으로 혈관이 좁아지고 혈액 흐름이 막혀 발생한다. 이 죽상경화성 심혈관계 질환을 1회 이상 경험한 환자는 임상적으로 재발 위험도가 높으며, 재발 시 사망률이 최대 85%에 달하는 등 예후가 좋지 않다. 국내 치료 가이드라인을 보면, 죽상경화성 심혈관계 질환 초고위험군 환자에게 심혈관계 질환 재발 예방을 위해 LDL 콜레스테롤을 70mg/dL 미만으로 조절하도록 권고하고 있다. 그런데 2019년 유럽심장학회는 초고위험군의 목표 LDL 콜레스테롤 수치를 55mg/dL 미만으로 하향 조정한 바 있다. 이에 따라 기존 치료 요법으로 목표 수준에 도달하지 못하는 초고위험군 환자에게 유용한 PCSK9 억제제에 대해 임상 현장의 관심도 증가하는 이유다. 이날 간담회에서 암젠코리아 노상경 대표는 "레파타가 PCSK9 억제제 최초로 심혈관질환 적응증에 급여를 획득함으로써 국내 초고위험군 환자들에게 레파타의 재발 예방 혜택을 제공하는 결실을 맺게 됐다"며 "암젠코리아는 심혈관질환 재발의 위험성과 레파타의 임상적 가치를 적극적으로 알려 국내 심혈관 분야 의료 전문가들과 함께 환자들이 최선의 치료를 통해 재발을 예방하고, 건강한 삶을 유지할 수 있도록 지속적으로 노력하겠다"고 강조했다. 한편 암젠은 심혈관질환에서 레파타의 임상적 유용성을 입증하기 위한 연구로, 현재 PROFICIO 프로그램과 관련해 'FOURIER 연구'를 비롯한 36개의 심혈관질환 관련 임상을 진행 중이다. 이번 급여 확대의 근거가 된 FOURIER 임상에서 레파타 병용 요법은 기존 요법(스타틴+에제티미브) 대비 1차 복합평가변수(MACE+)는 15%, 2차 복합평가변수(MACE)는 20% 개선해 심혈관질환 재발 예방 효과를 확인한 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 이상지질혈증 신규 치료제인 '레파타'의 급여 처방 범위가 확대된다. 사진: PCSK9 계열 이상지질혈증약 레파타 30일 암제코리아(대표 노상경)는 자사의 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)가 죽상경화성 심혈관질환(이하 ASCVD) 초고위험군 환자와 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자의 치료 적응증으로 건강보험 급여 확대될 예정이라고 밝혔다. 레파타는 완전한 인간 단일클론항체로, 혈액 내 PCSK9 단백질과 결합하여 LDL 수용체의 분해에 중요한 역할을 하는 PCSK9 단백질의 활성을 저해해 혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 감소시키는 기전의 치료제다. 보건복지부는 27일 레파타의 급여 기준 확대 등을 포함한 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항' 개정안을 발표했으며, 오는 2020년 1월 1일자로 시행될 예정이다. 이에 따라 레파타는 ASCVD 초고위험군 성인 환자에서 최대 내약 용량의 스타틴(HMG-CoA reductase inhibitor)과 에제티미브(Ezetimibe)를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C 70mg/dL 이상)에 추가 투여 시 급여가 적용된다. 초고위험군의 조건은 ▲최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군 ▲심근경색 과거력(상기의 최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군은 제외) ▲허혈성 뇌졸중 과거력 ▲증상이 있는 말초동맥질환(ABI 0.85 미만인 파행의 과거력 또는 이전의 혈관재생술이나 절단)과 같은 주요 ASCVD 질환이 2개 이상이거나 주요 ASCVD 질환 1개와 고위험요인 2개 이상인 경우 해당된다. 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증에서는 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C 100mg/dL 이상)의 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(이하 HeFH)에게 레파타를 추가 투여하는 조건으로 급여가 적용된다. 또한 2개 이상의 기존 고지혈증 치료 약물(스타틴 포함) 투여 후 근육 증상이 있으면서 크레아틴 키나제(creatine kinase, CK) 수치가 상승한 근염(Myositis) 또는 횡문근융해증(Rhabdomyolysis)이 발생한 스타틴 불내성의 경우에도 레파타 추가 투여 시 급여 적용된다. 이미 급여 적용됐던 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증은 만 12세이상의 소아 및 성인 환자에서 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우 추가 투여하되, 세부 요건이 산정특례 진단 기준과 동일하게 조정됐다. 암젠코리아 노상경 대표는 "심근경색은 재발 시 사망률이 첫 발생 대비 3배 이상 증가하는 것으로 나타나 적극적인 재발 예방이 중요한 질환으로, 이번 레파타의 급여확대는 한국인의 주요 사망 원인인 심혈관질환이 재발할 가능성이 높은 고위험군 환자의 치료 환경을 개선하는데 큰 도움이 될 것으로 생각한다"며 "암젠코리아는 앞으로도 '환자를 위한다(To Serve Patients)'는 사명 아래 우리나라 심근경색 환자들이 적절한 치료 혜택을 받을 수 있도록 최선을 다할 것이다"라고 전했다. 한편 이번 급여 확대는 전세계 2만7,564명의 죽상경화성 심혈관질환 병력이 있는 환자를 대상으로 레파타의 심혈관 사건 및 사망 위험 감소 효과를 평가한 3상임상 'FOURIER 연구'를 비롯한 'RUTHERFORD-2 연구' 'LAPLACE-2 연구' 등을 기반으로 이뤄졌다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 당뇨병약 '포시가'부터 항응고제 '자렐토' 항혈소판제 '브릴린타'까지, 심혈관질환 분야 약물 치료제 최신 임상데이터가 미국심장학회서 베일을 벗는다. 일부 임상결과의 경우 앞서 9월 열린 유럽심장학회(ESC)에서도 세부결과가 발표된 바 있지만, 이번 학회에서는 추가 분석자료를 더해 약물의 안전성과 개선효과에 집중 검증작업을 진행한다. 특히 연간 2회 피하주사하는 이상지질혈증 신약 '인클리시란'의 최종 3상임상 세부 분석 자료는, 학회의 메인 이벤트로 이름을 올리며 기대를 모은다. 오는 16일부터 18일(현지시간)까지 미국 필라델피아에서 미국심장협회(AHA) 연례학술대회가 개최된다. 심혈관질환 관리에 최신 약물 치료전략으로 SGLT2 계열 제2형 당뇨병약 '포시가(다파글리플로진)'와 이상지질혈증 신약 '인클리시란(Inclisiran)'의 3상임상, 통풍약 '콜키친'의 관상동맥질환 치료 성적표 등이 최신임상발표세션(late breaking session)에 이름을 올렸다. 먼저 16일에는 유럽심장학회에서 세부 데이터를 먼저 공개한 심부전 적응증의 포시가의 'DAPA-HF 연구' 결과가 발표된다. 당뇨병 환자가 아닌 비당뇨병 환자에서 심부전 치료시 이상반응 예방 효과 등이 추가로 공개될 예정이다. 이에 맞서 현재 심박출계수가 감소한 심부전(HFrEF) 환자에 1차 치료제로 적응증을 보유한 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'의 3상임상인 'PARAGON-HF 연구'도 최신 임상분석 데이터를 공개한다. 포시가와 마찬가지로 유럽심장학회에서 세부 결과를 공개했지만, 당초 기대와 달리 '심박출률이 보존된 심부전(HFpEF)' 환자에서는 기대에 못미치는 치료성적을 보였던 것이다. 이번 학회에서는 PARAGON-HF 연구 가운데서도 HFpEF를 진단받은 여성과 남성 환자에서 엔트레스토의 치료 효과를 비교 재평가한다는게 주목할 부분이다. 또한 이차 분석작업으로, 다양한 심박출계수를 가지는 심부전 환자에서 엔트레스토의 유효성 평가 데이터를 공개한다는 방침이다. 분당서울대병원 순환기내과 최동주 교수(대한심부전학회 회장)는 "먼저 심부전은 심박출률이 감소한 환자와 일정 수준 보존된 환자 두 가지로 분류되는데, 엔트레스토의 경우 심박출률이 감소한 환자에서 개선효과를 검증하며 기대를 모았다"며 "이러한 자신감을 바탕으로 보존 환자 대상 임상에 도전했지만 결과적으로 의미있는 혜택을 보이지는 않았다"고 평가했다 더불어 연간 2회 피하주사하는 RNA 억제제 기전의 인클리시란의 경우 'ORION-10 연구'를 본 학회에 공개하며, LDL-C 수치가 상승한 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에서 약물 안전성과 개선효과의 최종 결과를 보고한다. 더불어 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH) 환자에서 개선효과를 따져본 'ORION-9 연구'의 세부 결과도 공개를 앞두고 있는 것. 이외 신규 'BET 단백질 억제제'와 관련, 급성 관상동맥증후군(ACS) 환자와 당뇨병 환자에서 심혈관 개선효과를 평가한 'BETonMACE 연구'와 콜키친의 심혈관 아웃콤 임상인 'COLCOT 연구'도 학회 첫 발표 리스트에 포함되며 참석자들의 기대를 모으고 있다. 자렐토 '항혈소판 기반 약물요법과 직접 비교' 브릴린타 '아스피린 단짝조합 주목' 심혈관 분야 직접적용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 최신 임상도 눈여겨볼 데이터다. 항응고제 처방시장 리딩 품목으로 자리잡은 '자렐토(리바록사반)'의 경우 학회기간 대규모 임상을 두 건 내놓는다. 먼저 대동맥 판막 치환술을 진행한 환자에서 항혈소판 기반 치료전략과 리바록사반 기반 항응고치료에 일차 예방효과를 직접 비교한 'GALILEO 연구'가 대표적이다. 이어 무작위대조군임상(RCT)인 'GALILEO-4D 연구'에선 심장의 판막엽(leaflet)에 생기는 무증상 혈전증(thrombosis) 예방효과를 놓고 리바록사반 기반치료와 항혈소판 치료전략이 자웅을 겨룬다. 더불어 이중항혈소판 치료전략의 대표주자로 '브릴린타(티카그렐러)'는 'TWILIGHT-ACS 연구'를 통해 급성관상동맥증후군 고위험군에서 단독요법을 비롯한 아스피린과의 병용요법으로 개선효과를 발표한다. 이외 소아심장네트워크(Pediatric Heart Network)와의 공동 연구 결과물인 심장 폰탄(Fontan) 수술을 진행한 소아 환자에서 '유데나필' 성분의 신체 활동지수 개선효과에 대한 전문가 논의가 심도깊게 진행될 예정이다. 한편 이번 학회에서는 허혈성 심장질환에서 심혈관 중재치료 전략으로 약물치료와 침습적 중재술의 효과와 환자 삶의 질을 비교한 글로벌 협력임상인 'ISCHEMIA 연구'와 만성 신장질환이 동반된 환자만을 따로 뽑아 일차치료 성적을 비교한 'ISCHEMIA-CKD 연구' 결과가 학회 첫날 발표를 앞두고 있다. 또한 대동맥 판막 협착증 및 판막 치환술과 관련해 무증상성 중증 대동맥 판막 협착증에서 초기 수술적 치료와 중재술의 효과를 비교한 'RECOVERY 연구' 결과에도 귀추가 주목된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 고지혈증 신약 PCSK9 억제제 '프랄런트'의 적응증 범위가 한층 넓어진다. 심근경색을 비롯한 뇌졸중, 입원을 필요로하는 불안정성 협심증 발생 위험을 줄이는 심혈관 혜택을 입증받은 것이다. 최근 미국 및 유럽 보건당국에서는 사노피의 PCSK9 억제제 계열 고지혈증약 프랄런트(알리로쿠맙)의 적응증 범위 확대를 최종 결정했다. 기존 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolaemia, 이하 HeFH)을 비롯한 주요 고지혈증 성인 환자에 단독 및 병용요법으로 사용되는 상황에서 심혈관질환 발생 위험을 줄이는 혜택을 포함시킨 것이다. 시장 진입이 빨랐던 미국FDA의 경우, 2015년도에 기존 스타틴 치료에 불응하는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 죽상경화성심혈관질환(ASCVD) 환자에서 추가 병용요법으로 먼저 시판 허가를 받은 바 있다. 이번 FDA의 적응증 확대 결정에는 3상임상인 ODYSSEY OUTCOMES 연구 결과를 토대로 했다. 해당 임상에는 총 1만8924명의 급성 관상동맥증후군 환자가 등록됐으며, 이들 대부분은 고강도 스타틴 치료를 진행한 이력을 가지고 있었다. 여기서 최대 5년간의 추적관찰 기간동안, 첫 심근경색 발생을 비롯한 뇌졸중, 관상동맥 심장질환으로 인한 사망 사건, 불안전성 협심증 입원 등이 주요 평가변수로 평가됐다. 앞서 톱라인 결과가 작년 11월 국제 학술지인 NEJM에도 실렸는데, 프랄런트 치료군에서 주요 심혈관 사건 발생은 15%가 유의하게 줄은 것으로 보고했다. 또한 뇌졸중 및 비치명적 심근경색과 입원을 필요로하는 불안전성 협심증 발생은 각각 27%, 14%, 39%까지 유의하게 감소시켰다. 하지만 모든 원인에 기인한 사망 위험은 15%가 낮았지만 통계적으로 유의한 수준까지는 아니었다. 안전성과 관련 위약군과 프랄런트 투약군에서 이상반응에 큰 차이는 보이지 않았지만, 프랄런트 치료군에서는 5% 이상에서 비심장성 흉통과 근육통 등이 보고됐다. 현재 유럽보건당국에서도 프랄런트의 심혈관 혜택에 대한 라벨 확대에 최종 결론을 내린 바 있다. 한편 올해초에는 PCSK9 억제제 2개 품목의 가격인하가 대대적으로 진행됐다. 미국지역에서는 프랄런트의 비싼 가격이 오랜기간 지적을 받아오다 올해 2월 판매 표시가격에서 60%의 가격인하를 감행했다. 경쟁품목인 암젠 '레파타(에볼로쿠맙)' 또한 작년 10월말 비슷한 가격대로 가격을 낮췄다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "에제티미브 이외 선택지가 없던 상황에서 강력한 지질강하효과를 보이는 PCSK9 억제제의 진입은 주목할 만하다." 지금껏 죽상경화성 심혈관질환 고위험군과 초고위험군 환자에서는, 스타틴 단독 치료에 반응률이 떨어지는 환자 관리 문제가 지적되는 상황이었다. 특히 이들에선 에제티미브 병용전략을 쓴다고 해도, LDL-콜레스테롤 목표 수치까지 떨어뜨리는 극적인 치료 효과를 기대하기 어렵다는 일부 시각도 제기됐던 것. 연세의대 심장내과 김병극 교수(세브란스병원)는 신규 'PCSK9 억제제'의 역할을 이같이 평가했다. PCSK9 억제제 치료 옵션은, 최근 네 번째 개정본이 발표된 국내 이상지질혈증 치료 지침에 처음으로 이름을 올리면서 유효성과 안전성에 학계 주목받았다. 올해 제56차 한국지질동맥경화학회 추계 국제학술대회장에서 공개된 해당 가이드라인에 따르면, 스타틴의 대안 옵션으로 PCSK9 억제제를 새롭게 권고한데 이어 LDL-C 수치가 70 미만(mg/dL)인 환자에서의 치료기준을 신설했다. 특히 약물 치료제 부분 주요 변화로, 현행 스타틴 치료에도 LDL-C가 목표치에 도달하지 못하면 에제티미브나 PCSK9 억제제의 병용치료를 권고했다는 대목. 또 스타틴 치료 후 이상반응을 보일 시에도 이들 치료제의 사용을 적극 추천했다. 김병극 교수는 "관동맥심장질환과 뇌졸중, 말초동맥질환이 죽상경화성 심혈관질환 범주에 속한다"면서 "죽상경화성 심혈관질환 초고위험군 한자에서 강력한 LDL-C 강하전략에 혜택이 강조되는 가운데 스타틴 불내성이나 이상반응 환자에서는 약물 치료에 한계가 있었다"고 말했다. 이어 "고령사회의 진입으로 죽상경화성 심혈관질환 환자수도 매년 증가하는 추세다. 작년 기준 9만1000여명의 환자가 집계되며 환자의 내원일수와 총 진료비도 계속해서 늘고 있다는게 문제"라고 밝혔다. 여기서 PCSK9 억제제가 대안 옵션으로 처방권에 진입한 것은, 그동안 치료 사각지대에 놓였던 초고위험군 환자 관리에서는 주요한 역할을 담당할 것으로 내다봤다. 김 교수는 "일부 조사에서도 스타틴을 병용하는 초고위험군 환자 중에서도 LDL-C 수치가 70 이상인 환자가 30% 정도가 나오는 것으로 알려졌다. 개인적으로도 해외와 비슷하게 10% 이상은 될 것으로 생각한다"고 언급했다. 그러면서 "고위험군부터는 약을 아무리 먹어도 수치가 떨어지지 않는 환자들이 드물지 않다. 이는 스타틴 단독약제의 한계로 고위험군이나 초고위험군에서 반응률이 떨어지기 때문"이라고 덧붙였다. 현재 치료가 시급한 심혈관질환 초고위험군에서 사용 가능한 PCSK9 억제제 선택지는 두 가지다. 확보한 적응증 범위에 일부 차이는 있지만 사노피의 프랄런트(알리로쿠맙)와 암젠 레파타(에볼루쿠맙)가 처방권에 진입한 상황. 다만 레파타가 극희귀질환인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)에 이어, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에까지 적응증을 확보하면서 보다 넓은 선택지를 가지고 있다. 최근 식품의약품안전처로부터 2만7000여 명 환자가 등록된 대규모 'Fourier 임상' 결과를 근거로 죽상동맥경화심혈관질환 환자에 심혈관 위험감소를 검증받으며 빠른 행보를 보인 것이다. 김 교수는 "두 개 PCSK9 치료제가 진입한 상황에서 처방 초기인 만큼 각 약물의 임상 디자인이 타깃한 환자군에 우선 집중할 수밖에 없다"고 말했다. 한편 프랄런트의 경우, 현재 급성관상동맥증후군(ACS)을 경험한 1만8000여 명을 대상으로 심혈관계 이환율 및 사망률 감소 효과를 평가하기 위한 대규모 'ODYSSEY OUTCOMES' 연구 결과를 기다리는 상황이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 가족성 고콜레스테롤혈증에 진료 가이드라인의 마련과 신규 옵션의 확대로 치료 환경 변화가 주목된다. 최신 가이드라인이 심혈관질환 초고위험군 환자들에 강력한 LDL-C 목표 수치를 제시한데다, 처음으로 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에 전문가 합의가 모아졌기 때문이다. 특히 국내 이상지질혈증 치료지침의 개정과 맞물려, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에 사용 가능한 신규 옵션이 하나 더 추가됐다. 올해 대한지질동맥경화학회에 발표된 이상지질혈증 치료지침 가이드라인 개정본에선 단연, 신규 옵션으로 떠오른 PCSK9 억제제가 변화의 중심에 섰다. 죽상동맥경화심혈관질환와 같은 심혈관질환 초고위험군의 경우 LDL-C 치료 목표를 70mg/dL까지 낮출 것을 권고한데다, 새로운 약물 치료 전략으로 에제티미브와 PCSK9 억제제를 명시한 것. 또한 스타틴 치료 불응 환자에서는 에제티미브와의 병용요법으로 사용하거나, 스타틴 치료 후 이상반응시에도 PCSK9 억제제의 사용을 추천했다. 주목할 점은, 국내 가이드라인에 진단과 치료 기준이 새롭게 마련된 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 분야다. 가족성 고콜레스테롤 환자의 약 70%가 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못하는 것으로 알려진 가운데, 국내 전문가 컨센서스를 모으는데 일부 어려움이 따랐던 상황. 이번 가이드라인에서는, 한국인 FH 대상 연구 결과인 'LDL-C 수치 225(mg/dL) 초과'를 반영했으며 진단을 위한 Simon Broome 기준 등을 새로이 추가했다. 이에 따르면, 절대적인 HeFH 진단(콜레스테롤 기준)은 16세 미만에서는 총콜레스테롤 260 초과 또는 LDL-C 155 초과로 잡혔다. 또 16세 이상에서는 이보다 높은 총콜레스테롤 290 초과 또는 LDL-C 190 초과로 나뉘었다. 학회 개정위는 "콜레스테롤 기준을 만족하면서 환자 본인이나 일, 이단계 가족에 건 황색종이 있는 경우와 LDL 수용체 돌연변이 및 familial defective apo B-100 또는 PCSK9 돌연변이에 대한 DNA 증가가 있는 경우 한가지를 만족하면 절대적인 진단 기준이 된다"고 설명했다. 현재 해당 질환에 처방 가능한 PCSK9 억제제 옵션은, 사노피 프랄런트(성분명 알리로쿠맙)에 이어 암젠 레파타(에볼로쿠맙)가 최근 추가됐다. 레파타는 작년 4월 극희귀질환인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)에 먼저 허가를 받은데 이어, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에까지 적응증을 확대받았다. 특히 HoFH와 관련해선 지난달부터 보험 급여가 적용된 바 있다. 한편 프랄런트는 작년 1월 시판허가 이후 올해 6월 이상지질혈증을 동반한 심혈관질환 초고위험군를 겨냥해 비급여 론칭을 했으며, 현재 관계 당국과 급여 논의를 진행 중인 상황이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 이상지질혈증 환자에서 스타틴의 대안 옵션으로 평가받는 PCSK9 억제제 '레파타'의 처방 적응증이 확대된다. 극희귀질환인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)에 이어, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에까지 적응증을 가져가게 된 것. 이로써 레파타는, 같은 PCSK9 억제제 계열 약물인 프랄런트(알리로쿠맙)에 대비 넓은 적응증 범위를 확보하게 됐다. 31일 식품의약품안전처는 PCSK9 억제제 '레파타(에볼로쿠맙)'를 죽상동맥경화심혈관질환(ASCVD) 환자에 심혈관 위험감소와 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)에 적응증을 허가했다. 이에 따르면, 확립된 죽상경화성 심혈관계 질환(심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 질환)을 가진 성인 환자에 보조요법으로 LDL-C 수준을 저하시킴으로써 심혈관 위험을 감소시키기 위해 최대 내약 용량의 스타틴 또는 스타틴과 다른 지질저하 요법과 병용 투여할 수 있다. 또 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 포함) 또는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 식이요법에 대한 보조요법으로, 최대내약용량의 스타틴으로 충분히 LDL-콜레스테롤이 조절되지 않는 환자에서 스타틴 또는 스타틴과 다른 지질 저하 요법과 병용 투여 및 스타틴 불내성 환자에서 단독 또는 다른 지질 저하요법과 병용 투여에 대해서도 승인을 받았다. 레파타는 2017년 4월 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)에 먼저 허가를 받았으며, 지난 8월 1일자로 HoFH 치료와 관련 급여 등재된 바 있다. 이번 허가 확대에 근거가 된 레파타의 FOURIER 임상 결과를 보면, 레파타 스타틴 병용 투여군은 위약 스타틴 병용 투여군 대비 심근경색, 뇌졸중 발생 및 심혈관계 사망에 대한 복합 변수를 20% 감소시켰다. 치료 시작 48주차 시점에서 레파타 스타틴 병용투여군의 LDL-C 평균 절대 감소량은 56mg/dL로, 위약군 대비 59% 낮은 수치였다. 한편 올해 대한지질동맥경화학회에 발표된 이상지질혈증 치료지침 가이드라인에 따르면, 죽상동맥경화심혈관질환와 같은 심혈관질환 초고위험군의 경우 LDL-C 치료 목표를 70mg/dL까지 낮출것을 권고했다. 이와 관련 ASCVD 환자의 약 80%, 가족성 고콜레스테롤 환자의 약 70%는 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못하는 것으로 알려졌다. 가이드라인 개정본에 따르면, 스타틴을 투여하고도 목표 LDL-C에 도달하지 못한 경우 최대 가용 스타틴에 더해 PCSK9 억제제를 쓰거나 스타틴에 이상반응이 있을 경우 PCSK9 억제제 치료를 권고했다. 국내 가이드라인에서 PCSK9 억제제가 권고된 것은 첫 사례로, 레파타의 이번 적응증 확대가 맞물리면서 앞으로 죽상동맥경화심혈관질환 환자의 치료 환경 변화도 관측된다.